В. П. Войтенко Бужієвська T. I



Сторінка1/8
Дата конвертації29.01.2018
Розмір1.36 Mb.
  1   2   3   4   5   6   7   8




ЗМІСТ

ББК52.5 Б 90

У ДК 575.167

Рецензенти: завідувач кафедри медичної біології

Буковинської державної медичної академії,

проф. В.П. Пішак, доц. кафедри Т.Є. Дьякова',

директор УНГЦ МОЗ України, д-р. мед. наук,

проф. І.Р. Бариляк; завідувач відділу Інституту

геронтології АМН України, проф. В.П. Войтенко

Бужієвська T.I.

Б 90 Основи медичної генетики. К.: Здоров'я,

2001. - 136 с.

ISBN 5-311-01204-8

Викладені основи медичної генетики, починаючи з визначення понять, законів, історії генетики, молеку­лярних та хромосомних основ спадковості та законо­мірностей мінливості організмів. Посібник містить су­часні відомості про методи генетичного обстеження та спадкові хвороби: вади розвитку, захворювання, пов'я­зані зі спадковими порушеннями різних видів метабо­лізму, опис фармакогенетичних ензимопатій, деяких пер­винних імунодефіцитів та онкозахворювань. У ньому наведені сучасні можливості лікування та профілакти­ки спадкової патології, основи медико-генетичного мо­ніторингу, медичні аспекти генної інженерії. Закінчується посібник контрольними питаннями до окремих розділів та задачами з медико-генетичиого консультування, на­водиться генетичний глосарій основних термінів та сим­птомів.



Для студентів-вищих медичних закладів освіти всіх рівнів акредитації та лікарів різного профілю.




















Зміст

ВСТУП

5

ЗАГАЛЬНА ГЕНЕТИКА

8

Історія розвитку генетики та медичної генетики
як науки

8

Молекулярні основи спадковості

13

Хромосомні основи спадковості

21

Мінливість живих організмів

26

МЕТОДИ ГЕНЕТИЧНОГО ОБСТЕЖЕННЯ

30

Клініко-генеалогічиий метод

30

Лабораторні медико-генетичні методи

34

СПАДКОВІ ХВОРОБИ

37

Аномалії та дефекти розвитку

40

Порушення метаболізму

49

Патологія вуглеводного метаболізму

50

Порушення метаболізму амінокислот

51

Порушення ліпідного обміну

53

Порушення обміну металів

57

Порушення інших видів метаболізму

59

Фармакогенетичні ензимопатії

66

Спадкові хвороби крові, кровотворних органів, дефекти білків плазми

72

Спадкові хвороби сечових органів

76

Спадкові дефекти неферментних білків

79

Первинні імунодефіцити

82

Спадковість в онкопатології

86

Мітохондріальні хвороби

89

Хвороби геномного імпринтингу

94

СУЧАСНІ ПРИНЦИПИ І МОЖЛИВОСТІ
ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ
СПАДКОВОЇ ПАТОЛОГІЇ

99

ГЕНЕТИЧНИЙ МОНІТОРИНГ

103

МЕДИЧНІ АСПЕКТИ ГЕННО-ІНЖЕНЕРНОЇ
БІОТЕХНОЛОГІЇ

107

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧНЕ КОНСУЛЬТУВАННЯ

115

Контрольні питання та задачі

121

Генетичний глосарій

124

Відповіді на питання та задачі

130

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

133


Вступ

Життя на Землі побудовано за єдиним планом, в його основі лежать єдині механізми і закони, які забезпечу­ють кодування програми особистого існування живої Істоти, передачу цього коду нащадкам, реалізацію про-І рами в конкретних умовах (у просторі та часі) та •Імінення, корегування цієї програми, без чого немож­лива сама еволюція. Наука, що вивчає спадковість та мінливість організмів, зветься генетикою. Ця ба-юва біологічна наука має власні цілі: 1. Вивчити .Іакономірності спадковості та мінливості. 2. Викорис­тати набуті наукові знання у практичній діяльності людини.

Усі, хто обрав для своєї праці галузь медицини, поза нсяким сумнівом, мають знати генетику загальну, ге­нетику людини, медичну генетику, діагностичні мож­ливості клініко-генеалогічного аналізу, методів моле­кулярної та біохімічної генетики, цитогенетики. Лікарі будь-якого профілю повинні опанувати основи таких нових галузей науки, як популяційна генетика, імуно­генетика, фармакогенетика та онкогенетика, розумі­ти можливості та принципи медико-генетичного кон­сультування родин. Не володіючи цим матеріалом, лікар не може мислити генетично і тому оцінює норму та патологію, здоров'я та хворобу тільки стосовно впли­ну шкідливих факторів середовища (інфекційні аген­ти, порушення у харчуванні, травми, отрути, радіаційне опромінення тощо) на якусь «середньостатистичну» людину. Такий погляд на проблему подібний баченню одним оком плоского зображення замість тривимірної дійсності, пізнання якої можливе тільки за наявності обох очей.

У наш час, наприкінці 20-сторіччя, а тим паче для лікарів наступного віку, обмежене уявлення є не тільки недостатнім, а навіть хибним. «Середньої» людини для медицини взагалі не існує, є конкретна особа певної статі, віку, з індивідуальною, ні на кого не схожою гене­тичною програмою, що зумовлює саме ЇЇ норму реакції на чинники існування. Двох однакових людей не існує (за винятком монозиготних близнюків). У людини, як і у кожної живої істоти, вся інформація про фізичні, біо­логічні ознаки, чутливість до навколишнього середови­ща, схильність до конкретної розумової чи іншоіидіяль-ності, про поведінку, швидкість та силу реакції на зовнішні і внутрішні подразники, несприйнятливість окремих продуктів харчування або лікарських препа­ратів, надчутливість до інфекцій, радіації, схильність до захворювань різних органів та систем, порушень обміну речовин, нервово-психічної системи та онкопа-тології записана у генетичному матеріалі кожної кліти­ни людського тіла. Всі ж клітини є потемками однієї зиготи — заплідненої сперматозоїдом яйцеклітини. Тобто організм людини — це клон. У момент заплід­нення об'єднується генетична інформація від батьків і починає реалізовуватися закодована у просторі та часі програма. До миті запліднення інформація в статевих клітинах законсервована, і в їх спадковому матеріалі були сконцентровані стиснуті простір і час. При ста­тевому розмноженні злиття чоловічої та жіночої стате­вих клітин є пунктом 0 (сигналом «пуск»), стартом для розгортання програми життя організму, починаю­чи з ембріонального періоду, через дитинство, пубер-тат, дітородний вік, старість, хвороби та смерть. Медич­на генетика має особливо важливе значення для аку-шерів-гінекологів та педіатрів, які першими зустріча­ються з наслідками реалізації певної генетичної про- : грами і мають змогу створювати індивідуалізовані умови для цього процесу з урахуванням його особли­востей у кожному випадку. Правильне використання

таких можливостей допоможе у подальшому житті організму не тільки зберегти здоров'я, забезпечити дітонародження, виключити інвалідизацію та передчас-" ну смерть, але й закласти засади для повного вияву кожної особистості, подовження повноцінного життя людини. Без знання генетики неможливо лікувати хворого (а не хворобу), неможливо грамотно, тобто ефективно, попереджувати захворювання, створюючи адаптивне середовище існування для кожної людини. Генетика — це не тільки основа біології, але й філософія життя взагалі та медицини зокрема.

Загальна генетика

ІСТОРІЯ РОЗВИТКУ ГЕНЕТИКИ ТА МЕДИЧНОЇ ГЕНЕТИКИ ЯК НАУКИ

Історія розвитку генетики як науки офіційно по­чинається з 1900 р. і поділяється на 6 періодів:



  1. Тріумфальний хід менделізму.

  2. Утвердження хромосомних основ спадковості.

  3. Відкриття індукованого мутагенезу.

  4. Розвиток біохімічної генетики.

  5. Опанування основ молекулярної генетики.

  6. Становлення мобільної (сучасної) генетики.

До-70 —80-х pp. XX ст. більшість вчених-генетиків вважали, що головні закономірності спадковості та мінливості організмів уже вивчені, тобто генетика як фундаментальна наука досягла своєї першої мети. А тому в майбутньому увага науковців та їх дослідження ма­ють бути скеровані на розвиток генетики різних організмів, у тому числі генетики людини і медичної* генетики та їх прикладних аспектів — біотехнології, розкодування генетичних програм, створення нових гібридних геномів та генотипів, нових живих істот в інте­ресах «всього людства», окремих популяцій, класів сус­пільства (навіть груп) або, що рідше, кожної конкретної людини.

В зв'язку з цим проблеми гуманності повністю ляга­ють на плечі лікарів, генетично освічених, які мають сто­яти на варті здоров'я та життя кожної людини (а не тільки держави або суспільства в цілому), як це ведеть­ся лікарями всіх країн з часів Гіппократа.

Межі історичних періодів розвитку генетики як науки не є остаточно визначеними, вони цілком умовні, бо кожний наступний період зароджувався у надрах

попереднього і мав продовження протягом усіх наступ­них. Назва ж періодів відображає основний напрямок наукових досліджень саме в цей час.

Головна особливість розвитку генетики полягає в Існуванні величезного доісторичного періоду (протя-Іом усієї історії людства), коли відбувалося накопи­чення та аналіз факторів спадковості і мінливості ба-і атоклітинних організмів, зокрема й людини. Ознайом­лення з пам'ятками культури та релігії свідчить про •Іс, що здобуті людством знання на якийсь час губилися, забувалися, а інколи просто нехтувалися; часто нау­кові дослідження заборонялися через невігластво або політичні мотиви. Опис родоводів, починаючи з Адама та Єви, що включали кровноспоріднені зв'язки, інбридні ні інцестні шлюби з успадкуванням окремих видів па­тології, наводиться в Біблії. Поширеність у деяких по­пуляціях осіб-носіїв рідкісних генів, або тих, що мали особливі, відмінні від решти ознаки (лівші та правші гоїцо), також відображена у стародавніх історичних торах.

Перша медико-генетична консультація, що докумен-Іально підтверджена, була подана у Талмуді: не дозво­лялося робити обрізання плоті хлопчикам, старші бра­ги та дядьки по матері яких страждали на кровотечі. Тут ми маємо не тільки ствердження спадковості ге­мофілії, але й правильно підкреслюється зчеплене зі статтю рецесивне успадкування цієї патології.

Основні класичні закони спадковості були відкриті/' Г.І. Менделем (рис.1) у 1865 p., хоч існували і працюг Ішли вони завжди, з часу появи життя на нашій пла­неті. Але потім ці закони з різних на те причин надов­го «канули в Лету», аж до 1900 p., коли троє вчених різних країн незалежно один від одного відкрили їх наново: де Фриз (Голландія), Чермак (Австрія) та Корене (Німеччина). Проте закони спадковості назавжди зберегли назву законів Менделя, виз­начивши окремий напрям у біології — менделізм. Істо-

рія генетики людини фактично вважається наукою, що існує з 1865 р. (а не з 1900 p.), але виходячи не з праці Менделя про закони успадкування якісних, альтерна­тивних ознак, а із праць Гальтона, в яких йдеться про успадкування кількісних ознак. Саме цей рік вважається початком зародження євгенічних уявлень та досліджень про методи й умови впливу на спадкові якості люди-^

її й. Результати проведених досліджень згодом стали :»а основу науки євгеніки, позитивної і негативної, що мгодом переросла у псевдонауку расової гігієни, — ра­сизму та фашизму. Впродовж десятків років людєтво не мало наукового обгрунтування недоцільності, хиб­ності євгенічних уявлень та намагань.

У наш час не викликає сумніву твердження, що євге­ніка не має під собою ані філософських чи моральних підстав, ані біологічного обгрунтування, ані генетичної основи. По-перше, при селекції рослин, комах, тварин людина працює у власних інтересах, незважаючи на Інтереси живих істот, яких вважає нижчими за себе. Хто ж буде вирішувати долю людини? Не можна вирі­шувати долю системи, якщо входиш до складу тієї ж системи. По-друге, ми не знаємо програми майбутньої сполюції людства, які варіанти генів будуть мати се­лективну перевагу в зміненому нами ж довкіллі, тому не маємо права знищувати гени, що здаються на сьо­годні поганими. По-третє, розумова відсталість у пере-иажній більшості є наслідком рецесивної патології, що має клінічний прояв тільки в гомозиготному стані. Такі хнорі передадуть не хвороби своїм нащадкам, а тільки один з двох мутантних генів. Нащадки будуть здо­ровими як їх бабусі та дідусі. Стерилізація хворих не призведе до зменшення кількості ідіотів, психічно хнорих або злочинців, як це сталося у 30-ті роки в Каліфорнії, де стерилізували 10 000 розумове від­сталих.

Кількість хворих та носіїв хвороби регулюється са­мими популяційними законами (біологічними, гене­тичними). Соціальні ж закони, юридичні та політичні постанови на це не можуть впливати.

Усім відомі 3 закони Менделя:

1. Одноманітність гібридів першого покоління від схрещування організмів, що стійко відрізняються за аль-

тернативними ознаками: в гетерозиготному стані про­являється домінантний ген.



  1. Розщеплення гібридів другого покоління (схре­
    щування гетерозиготних організмів за якісною альтер­
    нативною ознакою) у співвідношенні 3:1 (три части­
    ни нащадків з проявом домінантної ознаки та одна —
    рецесивної).

  2. Незалежність комбінування ознак у нащадків
    батьків, що розрізняються за двома або більше альтер­
    нативними якісними ознаками.

Зумовлене цими законами успадкування називаєть­ся менделюючим, патологія, що передається нащадкам за законами Менделя, — менделюючою. Таким чином, справедливість наукових обгрунтувань взяла гору. Щиро чи не дуже щиро помиляючись, політичні діячі колиш­нього СРСР надавали науці, як і моральності, класово­го змісту, додаючи до так званих буржуазних вчень своє ідеологічне закінчення, тавруючи незрозумілі на­уки та протиставляючи «менделізм» разом з «вейсма-нізмом-морганізмом» матеріалізму і марксизму-лені-нізму. Саме це стало вагомим підґрунтям для заборо­ни генетичних досліджень у нашій країні, викладання генетики на всіх рівнях освіти, морального та фізично­го знищення вчених й спеціалістів у цій царині знання та відповідно — наукової і педагогічної літератури. Організатором і виконавцем антинаукової і антилюдсь-кої політики був Т.Д.Лисенко, а її наслідком стало виховання майже трьох поколінь лікарів, які не зна­ють генетики і відрізняються від медичних працівників інших країн відсутністю генетичного мислення, це по­значається на їхньому професіоналізмі.

МОЛЕКУЛЯРНІ ОСНОВИ СПАДКОВОСТІ

Молекулярні основи спадковості становлять нук­леїнові кислоти — ДНК (у всіх мікробів, одноклітин­них, рослинних організмів, комах, тварин) та РНК (у деяких вірусів, зокрема онкогенних). Саме в цих вели­ких біополімерах за допомогою єдиної мови, алфавіт якої складають 4 літери — нуклеозиди, записана гене­тична інформація живих істот. У ДНК інформація вик­ладена чергуванням аденіну (А), тиміну (Т), гуаніну (Г) та цитозину (Ц), які утворюють певні послідов­ності, зв'язуючись залишками дезоксирибози та фос­фором в одноланцюгову молекулу. Потім два компле­ментарні один одному ланцюги утворюють водневі зв'язки: аденін-тимін (AT) та гуанін-цитозин (ГЦ), які закручуються й утворюють подвійну спіраль, переваж­но правогвинтову, одночасно біологічну та інформаційну (рис. 2, «зміїні сходи»). Молекула РНК має односпіраль-ну структуру. До її складу замість тиміну входить ура­цил (У), а замість залишку дезоксирибози — рибоза (хімічно дещо інша пентоза).

Молекула нуклеїнової кислоти (НК) має здатність до розмноження, подвоєння або реплікації. Розмножу­ються, тиражуються не білки, а нуклеїнові кислоти. За наявності необхідних компонентів та відповідних фер­ментів на матриці кожної нитки двоспіральної ДНК (після їх роз'єднання) синтезується комплементарний ланцюг нової ДНК. Реплікація має напівконсерватив-ний, матричний характер. У кожній двоспіральній мо­лекулі міститься і материнський (старий), і дочірній (новий) ланцюг нуклеотидів.

На рівні одноклітинних організмів немає смерті від старості. Цей механізм забезпечує стабільність генетич­ної інформації, її збереження при процесі передачі нащадкам.





Під час реалізації генетичної інформації відбувається декодування: мова нуклеїнових кислот (чотири літе­ри А, Т, Г, Ц) має бути перекладена на мову білків (20 амінокислот, умовно 20 літер). Це можливо завдяки кодовому принципу: одній амінокислоті відповідає за­пис з трьох нуклеотидів у нуклеїновій кислоті. Наприк­лад, послідовність аденін, аденін, аденін (ААА) кодує фенілаланін, а АТТ — лізин. Тому генетичний код — триплетний. Але з 4 літер (А, Т, Г, Ц) можна одержати 64 різні комбінації по 3 літери (43 = 64), а у природі існує тільки 20 амінокислот. Інші триплети (кодони) — сполучення трьох нуклеотидів — не зайві. Три з них (АТЦ, АЦТ, АТТ) — термінуючі, вони свідчать про кінець синтезу, розділові знаки (як у мові — крапка, кома тощо). Інші забезпечують запас міцності геному, бо кодують ті ж самі амінокислоти, що й основні трип­лети (рис. 3). Тому генетичний код — вироджений: одна амінокислота може бути закодована в ДНК 2—4 триплетами. В одному гені кодони розташовані один за одним, як слова у реченні, не перекриваються, що спрощує запис та робить його стабільним. Генетич­ний код не перекривається. У всіх живих організмів на Землі в генетичній програмі ті ж самі триплети кодують ті ж самі амінокислоти. Генетич­ний код ще й у н і ве реальний . Маємо запам'я­тати ознаки генетичного коду/ триплетний, вироджений, не перекривається, універсальний. Але у кожному правилі існують винятки. В останні ЗО років дослідники вивчали і збирали такі виключення, їх виявилося багато, виникли нові гіпотези та теорії, що і призвело до виникнення сучасної мобільної гене­тики, яка прийшла на зміну генетиці класичній. Зараз ми знаємо, що: 1) генетична програма не є зовсім стабільною: існують мобільні дисперговані гени, або еле­менти, що змінюють своє положення, стрибають з місця на місце; 2) усередині гена існують ділянки зі змістом (екзони) та без нього (інтрони); 3) велика кількість




інформації має регуляторні функції; 4) ген — поді­льний; 5) у геномі мають місце не тільки унікальні кодуючі послідовності, але й величезна кількість по­вторів інформації; 6) запис генетичної інформації уюжє відрізнятися від універсального. Інформаційні молеку­ли містяться в клітинах еукаріотів не тільки у ядрі (основна, найбільша програма), але й у деяких органе-лах цитоплазми: мітохондріях, плазмідах, інших ДНК-чи РНК-носіях. Так-дт, в мітохондріях код відрізняється від універсального.

Реалізація"генетичної інформації, а саме синтез білка, здійснюється в цитоплазматичних структурах — ри-

босомах. Для того щоб план будови білка донести від ДНК до рибосом, клітина має спеціальні механізми та рухомі молекули. З того, що знаємо нині, механізм нази­вається транскрипцією, а молекули — це різні види РНК. Транскрипція означає переписування інформації з ДНК на РНК. Головним же в синтезі білка є трансля­ція — переклад інформації з однієї мови на іншу.

Кодовий запис про структуру білкової молекули переноситься з ДНК на інформаційну (матричну) РНК (вона ж РНК-переносник, лат. «месенджер», синоніми: іРНК, мРНК, т-РНК) шляхом комплементарного, мат­ричного синтезу РНК на ДНК, який можна порівняти з реплікацією (синтез ДНК на ДНК). Молекула РНК копіює весь ген еукаріотів разом з незначущими інтро-нами. Такі тимчасові молекули називаються пре-іРНК.

Молекули пре-іРНК переміщуються з ядра до ци­топлазми, а саме до рибосом, що складаються з рибо-сомних РНК (рРНК) та білків. По дорозі пре-іРНК модифікуються, з них видаляються незначущі ділянки кода (інтрони). Значення інтронів, мабуть, дуже важли­ве, але ще повністю не розшифроване.

Третій вид РНК складають відносно маленькі (де­сятки нуклеотидів) молекули транспортних РНК (тРНК), які приносять до рибосом специфічні активо­вані амінокислоти (рис.4), ставлять їх на відповідне місце в поліпептидному ланцюгу, визначене кодоном іРНК. Тільки молекула тРНК має в своєму складі антикодон, комплементарний до кодону іРНК.

Ми вже визначили, чим РНК відрізняється від ДНК. Білок синтезується за планом іРНК, тому і триплети, що кодують амінокислоти, найчастіше записуються ком­плементарною мовою РНК, для фенілаланіну це буде УУУ, термінуючі кодони УАГ, УГА, УАА.

Таким чином процес реалізації спадкової інформації від гена до фену (синтез білка — один з них) має вигляд: ДНК>РНК>білок. Довгий час ця формула

_£Z - І потоку генейрНїоІ Інформації вважалася центральною

догмою генетики., s І

У наш час мобільної генетики встановлено існуван­ня процесу перенесення інформації від РНК до ДНК. Зворотна транскрипція була передбачена І відкрита С.М Гершензоном (рис.5) та експериментальне оста­точно доведена лауреатом Нобелівської премії Г.М.Тьо-

міним. Якщо до цього додати реплікацію ДНК на ДНК та РНК на РНК (можливо, існує у деяких вірусів), то остаточний запис потоку інформації буде мати такий вигляд:

Синтез нуклеїнових кислот на матриці білка поки що не доведений і, напевно, блокований законами тер­модинаміки. Для його проблематичного існування не­обхідними мають бути невідомі нам енергопостачальні джерела.

Наприкінці XX ст. стало відомо, що в генотипі лю­дини міститься 50—100 тис. різних генів. Вони коду­ють продукти, необхідні для існування клітини (ку­хонні гени), організму (гени розкоші), або, на нашу думку, не кодують нічого. Останні зараз звуться егої­стичними генами, надлишковою генетичною інфор­мацією, що може містити або пам'ять про минулу ево­люцію, або бути резервом (планом) майбутньої ево­люції.

Увесь обсяг генетичної інформації знаходиться під суворим контролем регуляторних механізмів. Усі гени взаємодіють між собою, створюючи єдину систему. Регуляція їх активності відбувається як за відносно простою схемою — продукт гена змінює активність цього чи іншого гена, так і шляхом складного багаторівнево­го механізму. Він включає процеси регуляції актив­ності генів на етапах транскрипції (до, під час та після неї), трансляції (до, під час та після неї), узгодженої, каскадної групової регуляції праці генів (їх експре­сія), участі в цьому процесі гормонів (загальні сигнальні

речовини), хімічної модифікації ДНК та інших загаль­них модифікаторів експресії генів. Експресія окремого гена залежить від того, в якому складі (генотипі) цей ген перебуває. Тому існує різна пенетрантність (прояв­лення) та експресивність (вираження) генів як нор­мальних (дикий тип), так і мутантних алелів.

Ці поняття вперше введені в генетику М.В.Тимо-феєвим-Ресовським. Конкретний генотип людини виз­начає ступінь пенетрантності та експресивності певних хвороб, навіть до відсутності клінічної картини пато­логії за наявності, здавалося б, необхідної кількості мутантних генів.




Поділіться з Вашими друзьями:
  1   2   3   4   5   6   7   8

Схожі:

В. П. Войтенко Бужієвська T. I iconПрограма курсу за вибором «Православна культура Слобожанщини»
Батинський А. В., Войтенко Н. М., Воропаєва В. В., Дубініна С.І., Клімова С. В., Костюк І. О., Мацегора З. М., Татаринов М. В., Ухань...


База даних захищена авторським правом ©biog.in.ua 2017
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка