В. П. Войтенко Бужієвська T. I



Сторінка4/8
Дата конвертації29.01.2018
Розмір1.36 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8

ПОРУШЕННЯ ЛІПІДНОГО ОБМІНУ

У цій групі спадкової патології розрізняють хворо­би накопичення (внутрішньоклітинне накопичення продуктів метаболізму — сфінголіпідози) та ліпоїдо*

зи, що супроводжуються збільшенням концентрації ліпідів у сироватці крові.

Хворобу Тея —Сакса зараховують до групи ганглі-озидозів (GM2, І тип). Це одна з форм амавротичної ідіотії (рання, дитяча). Характеризується клінічне про­гресуючим зниженням гостроти зору, деградацією інте­лекту, іншими неврологічними симптомами. У віці 4 — 6 міс до того активна дитина втрачає рухливість, ціка­вість до навколишньої дійсності, не впізнає батьків, при­пиняє гратися, сміятися, не фіксує погляду, сліпне. Відзначається гіперреакція на звук (аж до тонічних судом). Дитина помирає через 1,5 — 2 роки від початку захворювання. На очному дні визначається симптом вишневої кісточки. Первинний біохімічний дефект — зниження активності фруктозо-1-фосфаталь до лази гексозамшідази А (можлива пренатальна діагностика явища). Успадковується хвороба Тея —Сакса за АР-ти-пом. Здебільшого хворі й гетерозиготні носії трапля­ються серед євреїв-ашкеназі. Припускають, що гетеро­зиготи більш стійкі до туберкульозу. Ефективної те­рапії захворювання досі немає. Призначають симпто­матичне лікування.

ОМ2-гангліозидоз II типу (амавротична ідіопатія Сандхоффа) відрізняється більш злоякісним перебігом, ніж хвороба Тея —Сакса, хоча клінічна картина схожа. Первинний біохімічний дефект — дефіцит гексозамі-нідази А і В. Лікування симптоматичне.

ОМЗ-гангліозидоз II типу (амавротична ідіопатія Нормана —Вуда, природжена форма) розвивається в перші дні життя дитини. Проявляється прогресуючою гідроцефалією або мікроцефалією, судомами, паралічем, сліпотою, затримкою розвитку. Успадковується дане порушення за АР-типом. Ефективної терапії немає, ліку­вання симптоматичне.

Пізня форма амавротичної ідіопатії Куфса (цероїд-ліпофусциноз дорослих) проявляється у віці 15 — 20 років. Спостерігається повільне прогресування органіч-

ної деменції. Зміни з боку органа зору не властиві, проте в окремих випадках виявляють пігментний ре­тиніт. У термінальній стадії захворювання характерні епілептичні напади, паралічі, нерухомість. До цієї гру­пи захворювань зараховують також GMl-гангліози-доз — тип І. Хвороба Нормана —Ландінга, сімейний нейровісцеральний ліпідоз, характеризується розвитком гепатоспленомегалії після 6-місячного віку, кіфосколіо-зом, брахідактилією, численними згинальними контрак­турами суглобів. Звертають на себе увагу такі зовнішні ознаки, як гіпертелоризм, плоске перенісся, низько роз­ташовані вуха, гіпертрофовані ясна. У половини хво­рих на очному дні відзначається симптом вишневої кісточки. Смерть настає у 2 —3-річному віці. Первинний біохімічний дефект в умовах даної патології — дефіцит бета-галактозидази. Успадковується захворювання за АР-типом, лікування симптоматичне.

Хвороба Дері (ювенільний системний ліпідоз; GM1-гангліозидоз, II тип) характеризується відставанням психомоторного розвитку; спастичним тетрапарезом, судомами, атаксією, м'язовою гіпотонією, що змінюєть­ся ригідністю, деменцією. Тривалість життя за такої патології становить 3 — 10 років. Первинний біохіміч­ний дефект — недостатність бета-галактозидази в кліти­нах, лімфоцитах, сечі. Успадковується за АР-типом. Ліку­вання симптоматичне.

Серед ліпоїдозів, що супроводжуються накопичен­ням ліпідів у плазмі, слід виділити різні форми гете­рогенних патологій типу гіперліпопротеїнемій, гіперлі-підемій, гіперхолестеринемій, тригліцеридемій.

Ліпоїдоз плазматичний І типу (гіперліпідемія жи-роіндукована, ксантоматоз гіперхолестеринемічний, хво­роба Бюргера—Грютца) проявляється ксантомами, г&-патоспленомегалією, іноді панкреатитом у віці до 10 років. У крові підвищується рівень холестеролу, триглі-церидів, натщесерце в ній з'являються хіломікрони. В основі патогенезу лежить дефіцит ліпопротешліпази.

Успадковується за АР-типом. Лікування полягає в при­значенні безжирової дієти.

Ліпоїдоз плазматичний II типу (сімейна гіперхолес-теролемія, гіпербеталіпопротеїнемія) проявляється з дитячого віку сухожилковим і туберозним ксантомато-зом, атероматозними змінами у вінцевих судинах сер­ця. Ксантоми розташовуються періорбітально, на сідни-цях, сухожилках. У крові значно підвищується рівень холестерину і дещо зростає показник тригліцеридів. Успадковується дана патологія за АД-типом із непов­ною пенетрантністю. Лікування полягає в призначенні дієти з обмеженням вмісту холестеролу. Щоб знизити його рівень в організмі, застосовують лінетол, деліпін, нікотинову кислоту, холестирамін.

Ліпоїдоз плазматичний III типу у дорослих прояв­ляється бугристими ксантомами, спостерігається також ранній атероматоз. Ксантоми з'являються на стопах. На долонях помітні жовто-оранжеві смуги. У крові вияв­ляють бета-ліпопротеїди дуже низької густини, холес-теролемію, гіперурикемію. Успадковується за АР-типом. Лікування таке саме, як при ліпоїдозі II типу.

Ліпоїдоз плазматичний IV типу (гіперліпідемія ен­догенна, тригліцеридемія, індукована вуглеводами) розвивається як у дітей, так і у дорослих. Уражуються вінцеві судини серця. У хворих нормальна перено-сймість жирів, проте знижена толерантність до вугле­водів. У крові значно підвищується рівень тригліце­ридів, дещо зростає рівень холестеролу. Успадковуєть­ся це порушення за АД-типом.

Лікування полягає в обмеженні споживання вугле­водів; рекомендовано вживання олії. Добрий ефект дає призначення лінетолу, деліпіну, нікотинової кислоти, ловастатину, ліпостабілу, есенціале та інших гіполіпі-демічних препаратів.

Ліпоїдоз плазматичний V типу проявляється у віці 20 — 40 років. З'являються біль у животі, панкреатит,

ксантоми, гепатоспленомегалія, гіперурикемія. Значно збільшується рівень тригліцеридів у крові. Описане АД-успадкування з різною експресивністю, проте зде­більшого ця патологія поєднується з нефрозом, міксе­демою, алкоголізмом тощо. Лікування передбачає при­значення дієти, бідної на вуглеводи й жири, а також препаратів, що використовуються при лікуванні інших форм ліпоїдозів.

Останніми роками встановлено зв'язок плазматич­них ліпоїдозів з мутаціями генів Аро-А, Аро-В, Аро-С, Аро-Е. На цій основі пропонується ДНК-д і агностика членів сім'ї хворого для доклінічного виявлення носій-ства певної мутації та профілактичного лікування.

Сьогодні особлива увага приділяється генетичним порушенням холестеролового обміну, які супроводжу­ються зниженням холестеролу в організмі, що може призвести до народження дитини з синдромом Сміта — Лемлі —Опітца (дефект 7-дегідрохолестеролредуктази), до порушень стероїдного обміну, мієлінізації нервової системи, до розумової відсталості та ін. При зниженні синтезу холестеролу пропонують включати в дієту 2 — З курячих жовтка в день. Але ці висновки ще не є оста­точними. Дослідження тривають.



ПОРУШЕННЯ ОБМІНУ МЕТАЛІВ

Найбільш відома патологія цієї групи — гепато-лентикулярна дегенерація (хвороба Вільсона —Коно­валова) . Це захворювання починається у віці 12 — 20 ро­ків. У хворого спостерігається слабкість, біль у животі, жовтяниця, тремор, м'язова ригідність, гіперкінези, дис­фагія, дизартрія, псевдобульбарні симптоми. По зовні­шньому краю рогівки з'являється кільце зелено-буро­го кольору (кільце Кайзера —Флейшера). Розрізняють абдомінальну, ранню ригідно-аритмо-гіперкінетичну, тремтячо-ригідну та екстрапірамідно-коркову форми

захворювання. Абдомінальну форму часто сприймають за вірусний гепатит, що завершується цирозом печінки. Гепатолентикулярна дегенерація супроводжується де­менцією, успадковується за АР-типом. Вона пов'язана з мутацією в гені, розташованому на хромосомі 13, кот­рий бере участь в обміні міді в організмі. Цей дефект призводить до накопичення міді в крові та відкладан­ня цього металу в клітинах печінки, головного мозку, нирок, селезінки, райдужної оболонки, рогівки, в криш­талику ока.

Білку церулоплазміну (ген на хромосомі 6), дефект якого вважався раніше головним в патогенезі хвороби Вільсона —Коновалова, зараз приділяється основна ува­га в порушенні обміну заліза (Fe2—>Fe3) та розвитку анемії і гемосидерозу. Лікування включає призначення дезінтоксикаційної терапії (унітіол, гемодез), пеніцила-міну, купрбнілу або інших хелатів, оксид цинку, тетра-борату натрію. Необхідно виключити з раціону мідьвмісні продукти (мозок, печінка, горіхи, сухофрук­ти тощо); не можна готувати страву в мідному посуді. Протипоказані вітаміни групи В, жовчогінні, мідьвмісні препарати. За умови правильного і тривалого лікуван­ня значно поліпшується клінічна картина.

Генетичний дефект обміну міді зумовлює ще одне важке захворювання — синдром Менкеса, що прояв­ляється судомами, котрі важко припинити, порушенням терморегуляції, жовтяницею, відмовою від їжі, летаргією в період новонародженості. Швидко знижується гос­трота зору. Волосся дуже кучеряве, ламке, гіпопігмен-товане, виявляються симптоми недосконалого остеоге-незу. В основі захворювання лежить дефект всмокту­вання і транспорту міді з кишок, що залежить від мідь-вмісного ферменту — цитохромоксидази. У печінці зни­жується вміст міді, а в сироватці крові — рівень церуло­плазміну. Успадковується синдром Менкеса за ХР-ти-пом. Лікування передбачає парентеральне введення солей міді, мідьвмісного гістидину — бажано в анте-

нагальний період, щоб уникнути необоротних змін у головному мозку й кістках. У постнатальний період внутрішньовенно вводять солі міді під постійним кон­тролем її вмісту в сироватці крові.



ПОРУШЕННЯ ІНШИХ ВИДІВ МЕТАБОЛІЗМУ

Спадкова патологія метаболізму мукополісахаридів має назву мукополісахаридоз, що трапляється у виг­ляді щонайменше 8 самостійних форм. Ця група спад­кових захворювань сполучної тканини характери­зується ураженням опорно-рухового апарату, внутрішніх органів, очей, нервової системи. Вже через кілька місяців після народження у дитини відзнача­ються такі зміни: гіпертелоризм, екзофтальм, збільшен­ня черепа, навислий лоб, запале перенісся, широкий ніс, товсті губи (гаргоїлізм). Розвиваються пахові й пупкові грижі. Звертають на себе увагу короткі шия, кінцівки; деформація хребта і грудної клітки, контрак­тури суглобів. Виявляють також гепатоспленомега-лію, вади серця. Різні форми мукополісахаридозів зумовлені порушенням метаболізму глікозаміноглі-канів на рівні різних ферментів.

Лабораторне дослідження виявляє в сечі підвище­ну екскрецію глікозаміногліканів (дерматансульфату, кератансульфату, гепарансульфату). При гістохімічно­му дослідженні відмічається метахромазія фібробластів і лімфоцитів.

Синдром Гурлєра (І тип) проявляється карликові­стю, люмбальним горбом, характерною глибокою демен­цією, вадами серця. Дитина помирає до 10-річного віку. Основний біохімічний дефект — дефіцит L-ідуроніда-зи. Успадковується патологія за АР-типом.

Синдром Гантера (II тип) характеризується добро­якісним перебігом. Інтелект збережений. Тривалість життя досить значна (до 60 років). В основі розвитку

синдрому — біохімічний дефект ідуронатсульфатази. Успадковується за ХР-типом.

Синдром Санфіліппо (III тип) перебіг має відносно легкий. Розвиваються клінічні симптоми мукополіса-харидозу, розумова відсталість. Змінюється поведінка хворого: дитина стає збудженою, агресивною, нездат­ною зосередитися, порушується сон, погіршується слух. Характерна гетерогенність (типи A,B,C,D) за біохімі­чними дефектами — ушкоджені різні ферменти. Хворі живуть до 20 — 30 років. Успадкування синдрому Санфі­ліппо відбувається за АР-типом.

Синдром Моркіо —Брайлсфорда (IV тип) відзна­чається численними деформаціями скелета, знижен­ням слуху. У хворого дуже коротка шия, низький зріст. Спостерігають помутніння рогівки, остеопороз, серцева і неврологічна патологія. Тривалість життя — до 20 років. Основний біохімічний дефект — дефіцит галак-тозамін-6-сульфат-сульфатази, або бета-Д-галактозидази. Успадковується дане порушення за АР-типом.

Синдром Шейє (V тип) проявляється грижею та помутнінням рогівки від моменту народження. Інші, помірно виражені, характерні для мукополісахаридозу симптоми розвиваються в шкільному віці. До них відно­сять тугорухомість кисті, що набуває вигляду кігтистої лапи, ураження аортальних клапанів, погіршення слу­ху і зору. Біохімічний дефект — дефіцит альфа-L-іду-ронідази (можливо, алельна форма синдрому Гурлє-ра). Успадковується синдром Шейє за АР-типом.

Синдром Марото—Ламі (VI тип) проявляється в 2-3-річному віці. Спостерігається відставання у рості, наростають усі симптоми, властиві мукополісахаридо­зу. Викривляються гомілки. Хворий помирає у віці до 20 років. Біохімічний дефект — дефіцит арилсульфа-тази В. Успадковується за АР-типом.

Хвороба Слая (VII тип) характеризується такими самими клінічними симптомами, що й синдром Маро-

то —Ламі. Є форми захворювання без гепатоспленоме-галії. Біохімічний дефект — дефіцит бета-Д-глюкуроні-дази. Успадковується також за АР-типом.

Синдром Вінчестера (мукополісахаридоз псевдорев-матичний) проявляється карликовістю, контрактурами, помутнінням рогівки, остео порозом, ревматоїдно подіб­ною деструкцією суглобів. Успадковується за АР-типом.

Лікування всіх мукополісахаридозів симптоматич­не: гормональні препарати, великі дози ретинолу, дієта з малим вмістом аскорбінової кислоти. Розробляються методи замісної терапії.

Спадкові порушення пуринового і піримідинового обміну залежно від рівня ушкодження метаболічного ланцюга можуть перебігати або дуже важко з народ­ження — знижується життєздатність, інтелект, з'явля­ються значні неврологічні ураження (синдром Леша — Найгана) або нагадувати хвороби людей похилого віку (подагра).

Синдром Леша — Найгана — природжена патологія, що проявляється спастичним церебральним паралічем, затримкою фізичного і розумового розвитку, аутоагре-сією, а також змінами, характерними для подагри: підви­щенням рівня сечової кислоти в крові, гематурією, ури-курією, нефропатією, гострим артритом. Первинний біо­хімічний дефект — дефіцит гіпоксантин-гуанін-фосфо-рибозил-трансферази. Порушується синтез ДНК. Успад­ковується синдром Леша —Найгана за ХР-типом. Пато­генетичного лікування поки що немає. Нині розроб­ляється пряма генна терапія цієї патології.

Ксантинурія проявляється нирковокам'яною хворо­бою, у деяких дітей спостерігають нічне нетримання сечі, ускладнення у вигляді пієлонефриту. Знижується рівень сечової кислоти в сироватці крові та екскреція кислоти із сечею. Основний біохімічний дефект — зни­ження активності ксантиноксидази. Успадковується за АР-типом. Хворим рекомендується більше пити і об­межувати споживання м'ясних страв.

Подагра позначається болем у суглобах, обмежен­ням їх рухомості та зміною форми. Запальних змін у суглобах немає. Подагра супроводжується нирковока­м'яною хворобою, анкілозами. Відзначають порушення обміну сечової кислоти, зниження активності гіпоксан-тин-гуанін-фосфорибозинтрансферази. Гетерогенність генетичної природи захворювання зумовлює форми з АД- і ХР-успадкуванням (алельні синдрому Леша — Найгана), а також із полігенною схильністю.

Адреногенітальний синдром (АГС) — група гетеро­генних захворювань, зумовлених генетичними дефек­тами метаболізму андрогенних гормонів, що належить до спадкових дефектів обміну стероїдів. Описані 5 форм цієї патології залежно від рівня ушкодження біохімі­чного ланцюга: дефіцит 21-альфа-гідроксилази або 11-бета-гідроксилази, або 17-альфа-гідроксилази, або 20, 22-десмолази, або 3-бета-ол-стероїд-дегідрогенази. Отже, ця ендокринна патологія, як і низка інших спадково зумовлених ендокринопатій, є ензимопатією. Перші два дефекти зустрічаються найчастіше. Захворювання по­чинається в період внутрішньоутробного розвитку.

Адреногенітальний сцндром може бути з втратою солі або без неї. У новонароджених дівчаток спостері­гається маскулінізація, гіперпігментація, зниження рівня статевого хроматину при каріотипі 46,XX. Без специ­фічного гормонального лікування вторинний статевий розвиток не настає.У хлопчиків першим клінічним сим­птомом є передчасний статевий розвиток, низький зріст. При частковому дефіциті 21-альфа-гідроксилази елек­тролітний баланс не порушується, не змінюється рівень кортизолу і альдостерону. Абсолютний блок ферменту (відсутність 21-альфа-гідроксилази) призводить до розвитку адреногенітального синдрому з втратою солі. Він проявляється блюванням, дегідратацією, тахікар­дією, гіпонатріємією, гіперкаліємією. У сечі підвищується рівень 17-кетостероїдів і прегнантріолу.

Адреногенітальний синдром з артеріальною гіпертен­зією. У дівчаток, як і в разі описаної вище форми синд-

рому, спостерігається маскулінізація зовнішніх стате­вих органів, а у хлопчиків — пігментація калитки. У дитячому віці розвивається артеріальна гіпертензія. Внутрішні статеві органи формуються правильно. Первинним біохімічним дефектом є дефіцит 11-бета-гідроксилази: у сечі підвищується рівень 17-оксикорти-костероїдів і 17-гідроксикортикостероїдів, у крові зни­жується рівень кортизолу і альдостерону.

АР-тип успадкування властивий обом описаним фор­мам. Призначають відповідну до дефекту замісну гор­мональну терапію. Хворий повинен постійно перебува­ти під контролем ендокринолога. Більш повно всі 5 типів АГС та їх різні клінічні форми описані О.А.Беніковою, Т.І.Бужієвською, О.М.Сильванською (1993).

Гіпофізарна карликовість (пангіпопітуїтарна карли­ковість) пов'язана з недостатністю всіх тропних гор­монів гіпофіза і проявляється пропорційною затрим­кою росту, зниженням тиреотропної та адренокортико-тропної функцій. Можлива повна затримка росту, відсутність статевого дозрівання, прояви різних ступе­ней олігофренії. Описані спорадичні АР-, ХР- форми успадкування. Застосована терапія — комплексна, гор-монально-замісна — може бути достатньо успішною (рис. 7, 11).

Із спадкових дефектів обміну типу ензимопатій широко відомі порфірії — група захворювань, що спри­чиняються порушенням синтезу порфіринів і гема. Внас­лідок цього в тканинах організму накопичуються різні порфірини, котрі частково виводяться із сечею та ка­лом. Розрізняють еритропоетичну (порушується син­тез порфіринів в еритробластах кісткового мозку) і печінкову (порушення синтезу в печінці) порфірію.

Еритропоетичні порфірії (хвороба Гюнтера) поділя­ють на дві форми — еритропоетичну природжену та еритропоетичну протопорфірію. Захворювання від мо­менту народження і до 5 років проявляється виразним фото дерматозом (міхурці, пухирі від денного світла і







бактерицидних ламп), кератитом, кон'юнктивітом, гіпер-трихозом, зміною пігментації шкіри, появою в крові нор-мобластів кісткового мозку, збільшенням вмісту уро-порфірину в сечі. Зуби мають червоно-коричневе або фіолетове забарвлення. Відзначається дефіцит уропор-фіриноген-ІП-косинтетази. Характерний АР-тип ус-

падкування. Лікування симптоматичне, у випадку знач­ного гемолізу показана спленектомія.

При еритропоетичній протопорфірії основним сим­птомом є фотодерматоз, успадковуваний за АД-типом. Лікування полягає в захисті шкіри від сонячного оп­ромінення.

Печінкові порфірії проявляються різними клінічни­ми формами, які зумовлені ушкодженням відповідних ферментів. Описана порфірія гостра переміжна (шведсь­ка спадкова), проявляється з дитинства впродовж цілого життя або може бути латентною, або схожою на напа­ди апендициту, але з виразними симптомами уражен­ня ЦНС аж до коматозного стану. Напад гемолізу про­вокують: прийом лікарських препаратів (барбітурати, сульфаніламіди, дифеніл, гризеофульвін тощо), дія пе­стицидів,, голодування, інфекції, естрогени (за 2 — 3 дні перед менструацією), прогестерон, пероральні контра­цептиви. Характерне АД-успадкування.

Лікування включає призначення дієти багатої на вуглеводи й білки, відміну препаратів, які провокують напад.

Порфірії пістрявій (південноафриканській) властиві фотосенсибілізація (міхурці, пухирі, рубці, пігментація шкіри, гіпертрихоз, ознаки склеродермії) та неврологічні симптоми. Відзначається збільшенням вмісту сігма-амі-нолевулінової кислоти в сечі. Характерним є АД-тип успадкування. Лікування таке ж, як і при переміжній порфірії.

ФАРМАКОГЕНЕТИЧНІ ЕНЗИМОПАТІЇ

Фармакогенетика — наука, яка досліджує генетичну зумовленість реакції на ліки. Якщо лікарський засіб не­залежно від дози спричиняє побічні явища типу фер­ментативних ідіосинкразій, то це є наслідком латентної фармакогенетичної ензимопатії. Ферменти, що метаболі-зують ліки, в організмі проходять дві стадії — прена-

тального розвитку та постнатального визрівання. У зв'яз­ку з незрілістю білоксинтезуючого апарату гепатоцитів у перші місяці після народження кожну генетично здо­рову дитину слід розглядати як організм, котрий страж­дає на тимчасову фармакогенетичну ензимопатію. Це необхідно враховувати, призначаючи лікарську терапію дітям у віці до 3 —б міс, особливо в період новонародже-ності, тим паче недоношеним малюкам.

Фармакогенетична ензимопатія може проявлятися незвичайними побічними ефектами, симптомами от­руєння, стійкістю різного ступеня до ліків. Подібні яви­ща е результатом мутації гена, що кодує ферменти чи модифікує його дію, або інших порушень в регулятор­них ділянках геному. Є рецепторзалежні форми зміне­ної генетично зумовленої реакції на лікарські засоби. Цю патологію, звичайно, виявляють випадково, в разі призначення певної лікарської терапії. Після визначення у пробанда схильності до побічних, незалежно від дози, реакцій на певний препарат слід цілеспрямовано об­стежити всіх його родичів для встановлення прихова­ної фармакогенетичної ензимопатії.

Серед фармакогенетичних ензимопатій доцільно виділити такі.

Брак N-ацетилтрансферази, що здійснює ацетилю-вання лікарських засобів. Це зумовлює гіперчутливість до гідразиду ізонікотинової кислоти (ГІНК), його по­вільну інактивацію. Ензимопатія ГІНК призводить до поліневритів, епілептичних нападів. Апресин в умовах цієї патології здатний спричинити важкий стан, що на­гадує червоний вовчак. Донор N-ацетилтрансферази — пантотенова кислота, на котру бідна страва новона­роджених.

Саме ця обставина і незрілість ферменту зумовлює тимчасову (до 5 міс) фармакогенетичну недостатність у дитини за цим ферментом. Нині роль дефіциту N-ацетилтрансферази в патогенезі цукрового діабету, ви-

разкової хвороби шлунка носить серед науковців дис­кусійний характер АР-тип успадкування.

Акаталазія — перша описана в літературі фармако-генетична ензимопатія, що характеризується надчутли­вістю до етанолу і стійкістю до метанолу. Якщо бракує каталази, не відбувається гідроліз перекисів, не функціо­нує механізм запобігання утворенню метгемоглобіну, під дією окислювачів відбувається гемоліз; підвищується чутливість щодо гамма-променів. В японських і корейсь­ких сім'ях з акаталазією пов'язана хвороба Такахара, котра проявляється гангреною тканин порожнини рота, сепсисом. У Німеччині описаний випадок парадонтозу у 4-річної дитини, зумовленого акаталазією. Як заміс-ну терапію за такої патології використовують капсули з каталазою рослинного походження. АР-тип успадку­вання.

Брак глюкозо-б-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФДГ) проявляється гемолітичними кризами у відповідь на введення в організм примахіну, стрептоциду, фенацети­ну, фенілгідразину тощо. На цю патологію в світі страж­дають близько 200 млн осіб, здебільшого чоловіки. Ген рецесивний і розташовується в Х-хромосомі, тому па­тологія успадковується за ХР-типом. Проте продукт гена входить до складу мембрани еритроцитів, що мають клональне походження (з однієї клітини). У жінок відбувається випадкова гіперспіралізація однієї з Х-хро-мосом, і це призводить до гемізиготності за одним з алелів Г-6-ФДГ в різних клітинах гетерозиготних жінок. Якщо більшість еритроцитів походить із стовбурової клітини з активною Х-хромосомою, котра несе мутант­ний алель гена Г-б-ФДГ, то жінка є чутливою до зазна­чених вище ліків. У неї спостерігається гемоліз, голов­ний біль, жовтяничність шкіри. Після припинення прийо­му препаратів пацієнтка одужує.

Особи з браком Г-6-ФДГ чутливі щодо деяких про­дуктів і нелікарських речовин: конячих бобів (фавізм), червоної смородини, аґрусу, нафталіну. Неонатальна

гіпербілірубінемія певною мірою зумовлена тимчасовим браком зазначеного ферменту.

Брак редуктази глютатіону проявляється при от­руєнні грибами й після видалення жовчного міхура. Цей фермент входить до складу мембрани еритроцитів, бере участь у метаболізмі деяких важких металів, та­лію. Таке порушення може спричинити гіперчутливість щодо талію (назофарингіт, ураження нервової системи, галюцинації, алопеція). Характерний АД-тип успадку­вання. Ефективність ферменту підвищується при по­дагрі, цукровому діабеті та у новонароджених.

Брак редуктази метгемоглобіну супроводжується ціанозом, персистенцією HbF, гіперчутливістю до нітратів і нітритів. Тимчасова латентна ензимопатія такого типу найчастіше проявляється у дітей віком до 3 місяців.

За наявності мутантних алелів гена холінестерази люди (переважно ескімоси) чутливі до міорелаксанта дитиліну, введення якого призводить до зупинки ди­хання і смерті. Стійкість до цього препарату спостері­гається при шизофренії.

Виведення деяких ліків з організму пов'язане з обо­в'язковим їх перетворенням на водорозчинну форму моно- і диглюкуронідів. Це здійснюється за допомогою уридиндифосфатглюкуройової трансферази, що синте­зується в печінці, а «працює» в печінці, нирках, голов­ному мозку й слизовій оболонці кишок. За такою схе­мою з організму виводяться антибіотики (новобіоцин, біоміцин, левоміцетин), сульфаніламіди, барбітурати, опіати, фенацетин, пірамідон, ментол, камфора, фенол­фталеїн, білірубін, вітаміни (нікотинова кислота), гор­мони (естрогени, андрогени, кортикостероїди, трийод-тиронін, адреналін), серотонін, холестерол і деякі амі­нокислоти. Інгібітор ферменту — прегнандіол обтя­жує тимчасову ензимопатію новонароджених за ури-динфосфатглюкуроновою трансферазою. У зв'язку з цим левоміцетин у новонароджених спричиняє синдром Грея: важке отруєння на 3-тю —9-ту добу після зас-


тасування антибіотика, що супроводжується блюван­ням, напруженням живота, проносом, ціанозом, задиш­кою, зниженням артеріального тиску. У деяких випад­ках настає смерть. Відтак призначати левоміцетин но­вонародженим можна тільки за життєвими показни­ками у добовій дозі не більше ніж 25 мг на 1 кг маси тіла. Стимуляторами глкжуронового сполучення є вітамін В]2, кордіамін, фенобарбітал. АР-тип успадку­вання.

Непереносимість лікарських засобів може бути та­кож пов'язана з генетичним дефектом білків плазми крові (переважно альбуміну), що транспортують ліки в органи у зв'язаному стані. Терапевтичну дію справ­ляють тільки вільні лікарські засоби. Зв'язок з альбу­міном є формою накопичення, у цьому процесі ліки (сульфаніламіди, саліцилова кислота, синтетичний вітамін К) конкурують з білірубіном. Здатність білків плазми зв'язувати лікарські засоби залежить від віку, на котрий слід зважати в перинатальний період і при лікуванні хворих похилого віку.

Генетичне зумовлена стійкість до лікарських засобів може бути ферментативною (про що йшлося вище) і рецепторною. Остання є результатом мутацій в генах, що кодують специфічні клітинні рецептори або регу­люють експресію цих генів (у разі резистентності до атропіну, морфіну, кумаринових протизсідальних пре­паратів, кальциферолу). Спадкову схильність слід відрізняти від звикання, за якого відбувається індук­ція ферментів, які метаболізують ліки.

У зв'язку з тимчасовою фармакогенетичною ензи-мопатією новонародженого, а також відповідно до час­тоти й важкості патологічних реакцій у відповідь на лікарську терапію всі лікарські засоби поділені на З трупи: 1) такі, що показані для застосування в неона-тальний період (бензилпеніцилін, метициліну натрієва сіль, оксациліну натрієва сіль, ампіцилін, еритроміцин,

олеандоміцину фосфат, цефалоридин, цефалексин, кла-форан, ністатин, кофеїн, церукал, фенобарбітал, вікасол, седуксен, натрію оксибутират, пірацетам); 2) такі, що вимагають обережності при застосуванні (атропіну сульфат, аміназин, анальгін, дигоксин, строфантин, Д-пе-ніциламін, теофілін, еуфелін, гентаміцин, амікацин, лінко-міцину гідрохлорид); 3) засоби, протипоказані в неона-тальний період (борна кислота, левоміцетин, тетрациклі­ни, канаміцин, мономіцин, налідиксова кислота, сульфа­ніламіди, наркотичні анальгетики — група морфіну).

Наука фармакогенетика виникла в 60-ті роки нашо­го століття після того, як у частини (близько 20%) вагітних в Європі, яка вживала препарат талідомід (інша назва — софтенон), народжувалися діти з природже­ними вадами кінцівок (фокомелією). Це спостережен­ня дало науці два уроки: наслідки можна усвідомити тільки через кілька років після введення в масову ме­дичну практику нового препарату; тестування фарма­кологічних засобів в модельних системах (навіть на ссавцях) не завжди може бути адекватним, бо люди відрізняються за генотипом від твариц. Талідомід в дослідах на тваринах не викликав тератогенезу.

В умовах перенасичення ринку новими лікарськи­ми препаратами треба стежити за їх можливим нега­тивним фармакогенетичним впливом, який може бути різним за частотою від популяції до популяції в зв'яз­ку з неоднаковим генофондом останніх. Особливо уваж­ними треба бути у разі застосування комплексів но­вих препаратів під час терапії новонароджених та лю­дей похилого віку.

У наш час одними з основних проблем фармакоге-' нетики є визначення ролі фармакогенетичних факторів у виникненні індукованого амідопірином агранулоци­тозу, з'ясування зв'язку фармакогенетичних дефектів і .алергій, дослідження впливу генотипу на розвиток ал­коголізму, нікотинізму й наркоманії.




Поділіться з Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8

Схожі:

В. П. Войтенко Бужієвська T. I iconПрограма курсу за вибором «Православна культура Слобожанщини»
Батинський А. В., Войтенко Н. М., Воропаєва В. В., Дубініна С.І., Клімова С. В., Костюк І. О., Мацегора З. М., Татаринов М. В., Ухань...


База даних захищена авторським правом ©biog.in.ua 2017
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка