В. П. Войтенко Бужієвська T. I



Сторінка5/8
Дата конвертації29.01.2018
Розмір1.36 Mb.
1   2   3   4   5   6   7   8

СПАДКОВІ ХВОРОБИ КРОВІ, КРОВОТВОРНИХ ОРГАНІВ, ДЕФЕКТИ БІЛКІВ ПЛАЗМИ

Із цієї групи спадкової патології найвідоміші ге­моглобінопатії (значно поширені в небезпечних щодо малярії регіонах) та гемофілії. До гемоглобінопатій за­раховують такі генетичні дефекти.

Анемія гемолітична, що зумовлена порушенням струк­тури або швидкості синтезу гемоглобіну внаслідок мутацій в генах, що кодують альфа-, бета-, гама- або сігма-ланцюги молекули глобіну, -або в регуляторних ділянках цих генів. Нині відомі понад 200 варіантів таких точкових мутацій. За ступенем важкості клінічних проявів гемоглобінопатії об'єднують у 3 групи: важкі

— з вираженим гемолізом; легкі — зі зтертими


клінічними симптомами захворювання; проміжні фор­
ми. Найпоширеніші аномальні гемоглобіни HbS, HbC,
HbE, HbD.

Анемія гемолітична серпоподібноклітинна зумовле­на заміною в поліпептиді шостої амінокислоти глутамі-ну на валін (HbS: альфа-2, бета-2, 6 ГЛУ—>ВАЛ) внаслі­док мононуклеотидної мутації в ДНК. Клінічний пе­ребіг характеризується гемолітичним кризом, жовтянич-ністю, гепатомегалією, пальці набувають вигляду бара­банних палиць, еритроцити — форми серпа. Розвива­ються компенсаторна кардіомегалія, гіперплазія кістко­вого мозку. Успадковується патологія за АР-типом. Під час гемолітичного кризу проводять гемотрансфузії, після його закінчення призначають повноцінну дієту, аспі­рин, фолієву кислоту.

Анемія гемолітична (НЬС: альфа-2, бета-2, 6 ГЛУ—>ЛІЗ)

— форма, алельна серпоподібноклітинній анемії. Спос­


терігаються напади гемолізу, біль у животі, геморагіч­
ний синдром. Визначаються мішенеподібні еритроцити.
Спленектомію проводять рідко, необхідності в гемот-

рансфузіях звичайно немає. Захворювання успадко­вується за АР-типом.

Анемія гемолітична (НЬЕ) — помірна анемія. Вирі­зняються мікроцитоз і мішенеподібні еритроцити. Ха­рактерний АР-тип успадкування. Лікування симптома­тичне.

Анемія гемолітична (HbD: альфа-2, бета-2, 121 ГЛУ—> ГЛІА У цьому випадку точкова мутація в гені глобіну призводить до заміни глутаміну в 121 положенні на гліцин. Можливі гемолітичні кризи. Успадкування здійснюється за АР-типом. Лікування симптоматичне.

Зазначені захворювання проявляються клінічне не дише в гомозиготному стані, але й у вигляді компа­ундів, коли в організмі є 2 різних мутантних алелі од­ного гена.

Відомі 3 форми гемолітичної анемії, зумовлені фе-: стальним гемоглобіном (HbF). Найпоширеніша анемія [-— вроджена гіпопластична (синдром Даймонда — Блек-фана). Це гетерогенне захворювання, що може успад­ковуватись або за АД-, або за АР-типом. У 3-місячному віці з'являються блідість, потім тахікардія, серцева не­достатність. Збільшуються печінка і селезінка. У зв'яз­ку з частими трансфузіями крові можливий розвиток гемосидерозу.

Окрім гемоглобінопатій, відомі анемії, спричинені мутантними формами білків, котрі входять до складу мебран еритроцитів, у тому числі ферментів. Деякі з цих захворювань описані в розділі фармакогенетич-них ензимопатій.

Гемофілія — це результат генетичних вад білків, причетних до каскадного процесу коагуляції. На даний час визначені 10 спадкових дефектів, котрі призводять до порушення зсідання крові. Найчастіше трапляються гемофілія А (дефектний фактор VIII) і В (дефектний фактор IX). Обидва гени розташовуються на Х-хро-мосомі, відтак успадковується дана патологія за ХР-

типом. Гемофілія передається від діда матір'ю до ону­ка; це було відомо ще до нашої ери й знайшло відоб­раження в записах Талмуду, де йшлося про небезпеку обрізання у хлопчиків, чиї старші брати й дядьки по матері страждали на кровоточивість. Мутація, що відпо­відає за гемофілію А, трапляється з частотою 1:10 000, гемофілію В — 1:100 000 (у 10 разів рідше). Водночас гемофілія В у популяції спостерігається лише в 5 разів рідше у зв'язку з ранньою смертністю дітей з гемофі­лією А. У 28% випадків — це прояви нових мутацій.

Гемофілія А, або класична гемофілія, характеризуєть­ся кровотечами, гемартрозами і здебільшого розпіз­нається на 2 —3-му році життя, коли дитина починає активно самостійно пересуватися. У важких випадках у хлопчиків одразу після народження виявляють ке-фалогематоми, кровотечу з пупкового канатика. Типові Крововиливи в колінні, ліктьові, гомілкові суглоби, що призводять до їх тугорухомості й деформації. Відзна­чається зниження прокоагулянтної активності VIII фактора зсідання крові. Популяційна частота становить 1:2500 живонароджених хлопчиків.

Клінічна картина гемофілії В, або хвороби Крістма-са, схожа на описану вище. У крові знижена активність IX фактора, подовжений час зсідання крові.

Розвиток 5% гемофілій пов'язаний не з цими мута­ціями, а з появою в організмі аутоантитіл до VIII і IX білкових факторів. Можливе зчеплення з HLA генами. При лікуванні таких хворих необхідно використову­вати амінокапронову кислоту. У решті випадків про­водять замісну терапію відповідними білковими фак­торами під контролем їх співвідношення в крові хво­рого.

Хвороба Віллєбрандта (псевдогемофілія судинна, капіляропатія) характеризується дуже тривалими кро­вотечами при ін'єкціях, порізах, мікротравмах, а та­кож носовими кровотечами, гіперменореєю у жінок.

Можливі й шлунково-кишкові кровотечі. Остеоартроз звичайно не розвивається. Шляхом лабораторного дос­лідження визначають подовження часу зсідання крові, зниження прокоагулянтної та антигенної активності фактора VIII, агрегації тромбоцитів у присутності ри-стоцетину. Успадковується патологія за АД-типом. Ліку­вання включає призначення кровоспинних засобів, пе­реливання свіжої плазми, крові. Застосовують також криопротеїни. Тимчасове поліпшення настає при вико­ристанні кортикостероїдних гормонів, серотоніну, ад-реноксину та ін. З віком стан здоров'я хворих полі­пшується.

До аномалій білків плазми крові зараховані такі патологічні стани.

Анальбумінемія — може проходити безсимптомно, проте іноді супроводжується набряками (альбумін переносить різні речовини й підтримує онкотичний тиск).

Абеталіпопротеїнемія — супроводжується зміною форми еритроцитів, на поверхні яких з'являються ос­тисті виступи, а також стеатореєю в рацньому віці. У більш старших дітей спостерігається атактична нейро-патія, у дорослих — пігментний ретиніт. У плазмі крові різко знижується рівень холестерину, фосфоліпідів і тригліцеридів. Успадкування відбувається за АР-типом.

Анальфаліпопротеїнемія (хвороба Танжьє) — ха­рактеризується збільшенням мигдаликів, що набувають оранжевого кольору, печінки, селезінки й лімфатичних вузлів. У крові знижується рівень холестерину і ліпо-протеїдів високої густини. Даній патології властивий АР-тип успадкування.

Відсутність трансферину веде до гемосидерозу і цирозу печінки.

Брак церулоплазміну спричиняє розвиток гемоси­дерозу та спостерігається при хворобі Вільсона—Ко­новалова.



СПАДКОВІ ХВОРОБИ СЕЧОВИХ ОРГАНІВ

Окрім вад розвитку сечових органів, котрі належать до синдромів хромосомних хвороб або можуть бути одиничними вродженими вадами розвитку генетич­ного або тератогенного походження, а також полікісто-зу нирок та нефрологічної симптоматики, що супро­воджує майже всі синдроми патології обміну речовин, необхідно виділити спадкові тубулопатії.

Ці порушення бувають у дітей різного віку значно частіше, ніж вважають. Вони залишаються недіагнос-тованими і призводять до інвалідизації та ранньої смерті.

Первинна тубулопатія характеризується важкою ос-теопатією, нефрокальцінозом, нефролітіазом. Голов­ними симптомами цієї патології виступають поліу­рія, полідипсія, гіпоізостенурія, лужна реакція сечі, різко виражений метаболічний ацидоз, значний дефі­цит гідрокарбонатів у крові, зміна іонограми крові (гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпохло-ремія тощо). Такі діти відстають у фізичному роз­витку. В основі патогенезу спадкової тубулопатії ле­жить генетичне зумовлена неспроможність нирок знижувати рН сечі.

Розрізняють 2 типи ураження канальців: 1) про­ксимальний, що визначає дефект реабсорбції гідрокар­бонатів; 2) дистальний, за якого обмежений транспорт Н+ іонів через клітинні мембрани дистальних ка­нальців.

Вторинна гіперфункція прищитовидних залоз зумов­лює підвищення рівня фосфатів. Виділяють такі, найбільш часті, форми патології.

Нирковокам'яна хвороба — генетичне зумовлена патологія обміну кальцію. Солі кальцію виводяться із сечею. Розвиваються гіпокальціємія, остеомаляція, упо­вільнюється окостеніння хрящів, спостерігається їх по-

"товщення. Найсерйознішим симптомом є прихований та явний ацидоз, котрий вимагає корекції. При нирко­вокам'яній хворобі необхідне введення великої кількості рідини, солей магнію та фосфатів, які поліпшують роз­чинність солей кальцію. Якщо є набряки, замість NaCl слід застосовувати солі калію. У випадку значної осте­омаляції вводять кальцій та кальциферол (до 50 000 ОД на день).

Ацидоз нирковий канальцевий дорослих (синдром Баттлера—Олбрайта) — починається викривленням ніг, болем у кінцівках. Розвиваються нефрокальциноз, пієло­нефрит, тубулопатія дистального типу. Відзначається відставання у фізичному розвитку. Успадковується дане порушення за АД- або АР-типом (різні форми).

Ацидоз нирковий канальцевий інфантильний (синд­ром Лайтвуда) — уперше відзначається у віці 1 — 18 міс, часто у зв'язку з початком прикорму (сир, коров'яче молоко). Симптоми хвороби — апатія, спрага, слабкість, блювання, ексикоз, поліурія, втрата маси тіла, нерідко судоми, гіпокаліємія. Тип успадкування — ХР або час­тково обмежений статтю (70% хворих — хлопчики). Прогноз сприятливий.

Синдром де Тоні — Дебре — Фанконі (рахіт нирко­вий, канальцевий) — проявляється в будь-якому віці, частіше на 2-му році життя. Дитина стає млявою, з'явля­ються субфебрилітет, спрага, поліурія, гіпотонія м'язів. Спостерігаються остеопороз, викривлення трубчастих кісток, спонтанні переломи, а також глюкозурія, аміно-ацидурія, фосфатурія. Характерний АД-тип успадкуван­ня з різною експресивністю. Зараз цей синдром також розглядають у групі мітохондріальних хвороб.

Синдром Альпорта (нефрит гематуричний, хроніч­ний, спадковий) — починається в дитячому віці, прояв­ляється слабкістю, частими гострими респіраторними інфекціями, що ускладнюються гематурією. Перебіг торпідний, пізні й рідкі симптоми — артеріальна гіпер­тензія, набряки. Синдром характеризується природже-

ними катарактами^ ністагмом, міопією, а головне — глу­хотою, сферофакією, переднім лентиконусом, тапеторе-тинальною дегенерацією. Виявляють такі біохімічні зміни, як гіпераміноацидурія та гіпераміноацидемія, або тільки гіпераміноацидурію, або збіднення спектру амі­нокислот крові й сечі. Розрізняють 6 типів синдрому, що успадковуються за АД-, АР-, ХР-типом. Відкриті мутації в генах колагену. Тубулопатія при цьому син­дромі є вторинною.

Глюкозурія ниркова — проявляється виділенням глюкози із сечею (до 50 — 60 г за добу). Концентрація глюкози в крові не змінена, навантажувальні криві нормальні. Розрізняють глюкозурію типу А, за умови якої знижені межа фільтрації глюкози та її реабсорб­ція, і типу Б, яка супроводжується зниженням межі фільтрації глюкози за нормальної реабсорбції. Опи­сані АД- і АР-типи успадкування.

Нирковий нецукровий діабет — проявляється на З — 6 міс життя значним діурезом, схильністю до закрепів, блюванням, підвищенням температури тіла. Відчуття спраги у маленьких дітей може не бути, проте поліу­рія різко виражена: діурез у грудної дитини часом досягає 2 л за добу. Розвиваються сольова гарячка, су­доми, гіпотрофія. Відзначається відставання у фізич­ному розвитку. Ниркові канальці не реагують на анти-діуретичний гормон нейрогіпофіза. Дане порушення успадковується за ХР-типом. Лікування симптоматич­не. Вдаються до дієтотерапії (обмеження кількості солі й білка в страві, збагачення її жирами та вуглеводами). Необхідно зменшити дегідратацію. Діурез знижують за допомогою гіпотіазиду.

Фосфат-діабет (вітамін-О-резистентний рахіт, син­дром Олбрайта —Баттлера —Блюмберга) — прояв­ляється, коли діти починають ходити, наприкінці пер­шого року життя. У дитини викривлюються ноги, з'яв­ляється качина хода. У важких випадках малюки не в

змозі ходити. Розвивається гіпофосфатемія, різко підви­щується активність лужної фосфатази. Діти відрізня­ються низьким зростом, у них часті переломи кісток. Захворювання зумовлено зменшенням реабсорбції фос­фатів у ниркових канальцях. Аміноацидурії та глюко­зурії немає. Характерний ХД-тип успадкування із 100% пенетрантністю.

Лікування полягає в тривалому застосуванні вели­ких доз кальциферолу, при цьому слід контролювати співвідношення кальцію та фосфатів в крові. Добрий ефект дають 1,25-дигідроксикальциферол і тахістерол, що поліпшують всмоктування кальцію в кишках, а та­кож пиття мінеральної води, котра містить неорганічні фосфати. При багатьох спадкових хворобах обміну речовин розвиваються вторинні тубуло"патії.



СПАДКОВІ ДЕФЕКТИ НЕФЕРМЕНТНИХ БІЛКІВ

До цієї групи перш за все треба віднести спадкові нервово-м'язові хвороби, надзвичайно гетерогенні за своєю природою; це міопатії та міодистрофії, що розви­ваються внаслідок ушкодження м'язових структур або нервових елементів. Серед прогресуючих м'язових ди-строфій найбільш вивчені Х-зчеплені хвороби, зумов­лені різними мутаціями в гені білка дистрофіку.

Міопатія Дюшенна — характерна раннім проявом клінічних симптомів: дитина стає малорухливою, не бере участі в забавах; у віці 3 — 5 років важко піднімається сходами, протягом наступних 5 — 10 років повністю втра­чає здатність рухатися. Розвивається псевдогіпертро-фія м'язів гомілок внаслідок заміщення м'язових струк­тур сполучною тканиною, страждають серцеві м'язи. У сироватці крові вже на початку клінічних проявів хво­роби зростає рівень активності креатинкінази та кре-атинфосфокінази. Але це — вторинна біохімічна озна­ка, яка свідчить про порушення мембран м'язових клітин.

Посилення клінічних проявів міодистрофії, погіршен­ня стану хворого супроводжується зниженням рівня активності креатинкінази в крові. Тип успадкування — ХР. Можлива ДНК-діагностика цієї патології і на її основі пренатальна діагностика (в тканинах плоду).

Міопатія Беккера — відрізняється від попередньої форми клінічним проявом у віці 20-30 років, подовже­ним доброякісним (без втрати рухомості та ураження серцевих м'язів) перебігом, псевдодистрофія менш ви­ражена, ніж при міопатії Дюшенна, слабкішими є й біохімічні порушення. В основі цієї спадкової хвороби лежить мутація того ж гена дистрофіку, яка розташова­на в іншій його частині і коротша. Тобто міопатії Дю­шенна і Беккера — це різні алельні форми генетичної патології. Тип успадкування — ХР. Можлива ДНК-діаг­ностика та пренатальне встановлення діагнозу.

Лікування міопатій поки що має симптоматичний характер, скеровується на покращання трофіки м'язів (комплекси амінокислот, АТФ, вітамінів групи В та Е, антихолінестеразні препарати, гемотрансфузії, місцева стимулююча терапія).

Муковісцидоз або фіброз кістозний (підшлункової залози) — спадкова хвороба, що зумовлена мутацією в гені трансмембранного регуляторного білка, який відпо­відає за транспорт натрію, хлору та води крізь мемб­рани клітин. Вперше в історії за допомогою методів молекулярної біології (зворотна генетика) був відкри­тий та локалізований ген на хромосомі 7q 31.1, визна­чені та розшифровані численні мутації в цьому гені, які у гомозиготному стані або у вигляді компаундів (2 різних мутантних алелів ) викликають захворювання. У той же час залишався невідомим первинний біохімі­чний дефект, тобто продукт експресії цього гена. Хво­роба розповсюджена з частотою 1: 2000 — 2500 новона­роджених. Клінічний перебіг захворювання може по­чинатися з періоду новонародженості, мати дуже тяж­кий симптомокомплекс так званого меконіального ілеуса,

коли густа та в'язка пробка з меконію викликає киш­кову непрохідність і всі наслідки цього процесу. В подальшому в перші 6 міс життя дитини розвивається клінічна картина муковісцидоза, в якій можуть мати перевагу спонтанні ураження легенів (легенева фор­ма), кишкового тракту (кишкова форма) або змішана симптоматика. При всіх формах хвороби порушені секреторні процеси у відповідних клітинах всіх ек­зокринних залоз. Хворі важко дихають, у них спостері­гаються коклюшеподібний спазматичний кашель, хронічні бронхолегеневі запалення, емфізема, ателек­таз легенів. Після введення прикорму з'являються часті дефекації з великою кількістю світлих калових мас, мас­лянистих з неприємним запахом, збільшується печінка, розвиваються цироз печінки, гіпотрофія, кахексія. Якщо неправильно лікувати хворих, вони вмирають у віці до 10—12 років. Хворі на муковісцидоз діти добре інте­лектуально розвинуті. За умов постійного відповідного лікування хворі живуть навіть до 40 років. Специфіч­не діагностичне значення серед лабораторних показ­ників має підвищення концентрації натрію та хлору у поті, нігтях та волоссі («солона дитина»,' «гіркі сльо­зи»). У 3 —б-річних дітей у вмісті дванадцятипалої кишки виявляється зниження активності ліпази, діас­тази, трипсину. Можлива ДНК-діагностика, пренаталь­на діагностика. АР-тип успадкування. Лікування: дієто­терапія (калорійна, білкова, солона їжа, бідна на жири); ферментотерапія (креон, вобензим, панкреатин та подібні), інгаляції з муколітиками, вібраційний масаж для полегшення виділення слизу, анаболічні гормони. Під час інфекційних ускладнень як міра їх профілактики — антибіотикотерапія. Для хворих на муковісцидоз особ­ливо небезпечна внутрішньогоспітальна інфекція, тому для них необхідні ізольовані приміщення (бокси) й де­яку перевагу має амбулаторне лікування та кваліфіко­ване обслуговування в домашніх умовах, якщо вони відповідають усім вимогам, що встановлені лікарем.



ПЕРВИННІ ІМУНОДЕФІЦИТИ

Клінічні прояви (фенотип) кожної, особливо інфек­ційної та алергічної патології, залежить від імуногене-тичної програми індивідуума. Захисні імунні сили організму реалізуються в ході життєдіяльності 2 • 1012 клітин, роботи 4-х специфічних органів (тимусу, кістко­вого мозку, селезінки та лімфатичних вузлів).

В-лімфоцити у відповідь на зустріч організму з антигеном синтезують специфічні антитіла, імуногло-буліни G, М,А, Е та D ( залежно від будови важкого ланцюга молекули). Кожна молекула імуноглобуліну складається з чотирьох поліпептидних ланцюгів: 2 лег­ких (має по одній варіабельній та константній частині) і 2 важких ( по одній варіабельній та три константні частини). Гени, які кодують імуноглобуліни, утворюють З групи зчеплення (дві для легких ланцюгів та одна для важкого ланцюга) на різних хромосомах. Узгодже­на експресія цих генів забезпечує специфічність та своє­часність Імунних реакцій організму. В молекулі іму­ноглобуліну варіабельні ділянки (V) двох ланцюгів (легкого —L, важкого—Н) створюють «пастки для ан­тигенів», акцепторні закінчення. Константні (С) ділян­ки двох важких (Н) ланцюгів утворюють ефекторний кінець молекули, від якого залежить частка специфіч­ного комплексу антиген + антитіло: аглютинація, лізис, зв'язування комплементу та ін.

Схематичне зображення молекули гаммаглобуліну подано на рис. 12.

Т-клітини залежно від функції, яку вони викону­ють, можуть бути : помічниками (Т-хелпери), пригноб­лювачами (Т-супресори), вбивцями (Т-кілери). У цих клітинах працюють гени-модифікатори імунної від­повіді, що кодують інтерферони, інтерлейкіни та інші імуномодулятори. Мутації в різних генах різних клітин зумовлюють весь спектр первинних імунодефіцитів. Під

час кожної імунної відповіді створюється клон спеціа­лізованих лімфоцитів, які зберігають пам'ять про ан­тиген. Щоразу під час створення імунітету клітини повинні інтенсивно розмножуватися, тому повинна ба­гаторазово реплікуватися ДНК (проходити її синтез). Дефект одного з ферментів, що бере участь в синтезі ДНК — аденозиндезамінази (забезпечує гідролітичне дезамінування аденозину) є причиною тяжкої комбіно­ваної імунної недостатності (ТКІН).

ТКШ проявляється від народження дитини лімфо-пенією й аплазією вилочкової залози, відсутністю гіпер-

чутливості уповільненого типу, порушенням синтезу імуноглобулінів. Лімфоцити хворих не реагують на мітогени in vitro. АР-тип успадкування. Етіологічне значення мають мутації в генах аденозиндезамінази та в гені активації рекомбінації (ГАР-1). Єдиним ефек­тивним методом лікування в наш час вважається транс­плантація гістосумісного кісткового мозку. До операції хворі діти потребують забезпечення стерильних умов існування (стерильні їжа, повітря, скафандр і т. ін.).

Серед найбільш розповсюджених спадкових імуно­дефіцитів слід зупинитися на таких.

Агаммаглобулінемія, гіпогаммаглобулінемія — про­являються у віці від б місяців до 2 років хронічними (пневмонії, синусити) інфекціями, що викликаються незвичними, іноді навіть непатогенними збудниками. При цьому спостерігається дефіцит імуноглобулінів G. Можливі поствакцинальні ускладнення. Існують форми з АР- та ХР- (хвороба Брутона) типом успадкування.

Селективний дефіцит імуноглобулінів А — звичай­но починає проявлятися в 3 —7-річному віці. З цим імунодефіцитним станом пов'язані: ревматоїдний ар­трит, червоний вовчак, анкілозивний спондиліт, дерма­томіозит, атонічний дерматит, ячміні, отит, лямбліоз, цукровий діабет, тиреоїдит та інші аутоімунні проце­си. АР-тип успадкування, частина цих станів зчеплена з аномалією 18-ї хромосоми.

Зміна співвідношення імуноглобулінів М та G вбік збільшення концентрації IgM характерна для лімфа-денопатії.

При генетично зумовленому Ig Е-синдромі спосте­рігається непогана стійкість до звичайних інфекцій. Водночас у дітей поволі, майже непомітно з'являються холодні абсцеси, без болю та підвищення температури тіла, сверблячий дерматит, алергічні стани, кандидоз.

У дітей до 2 — 3 міс життя може спостерігатися тран-зиторна гіпогаммаглобулінемія, яка пов'язана з пізнім імунологічним стартом.

Імунопроліферативна хвороба — проявляється чут­ливістю до вірусу Епстейна-Барра та схильністю до зах­ворювання на лімфому (навіть злоякісну) та інфек­ційний мононуклеоз. ХР-тип успадкування.

Гіпоплазія тимуса (синдром Ді Джорджі). З одного боку — це ПВР, з іншого — Т-клітинний імунодефі­цит. Проявляється з народження судомами (гіпопара-тиреоз), підвищеною схильністю до вірусних та грибко­вих інфекцій, аномаліями розвитку кісткової системи, ротової порожнини, внутрішніх органів, аплазією або гіпоплазією вилочкової залози, недостатністю Т-клітин-ного імунітету. Без відповідного лікування смерть хво­рого настає до 2 років життя. Описані родини з АР-або АД-типом успадкування, делецією хромосоми 22q 11, спостерігаються спорадичні випадки.

Синдром Віскотта —Олдріча — імунодефіцит з тром­боцитопенією та екземою. Клінічно проявляється з на­родження: тромбоцитопенічна пурпура, рідкі випорож­нення з домішками крові, згодом приєднуються пнев­монія, отит, дерматити, екзема, можливе виникнення зло­якісних пухлин, що нагадує ретикулоендотеліоз. Про­відним є геморагічний синдром, генетичний'блок на рівні В-лімфоцитів. Тип успадкування — ХР.

Атаксія-телеангіектазія (синдром Луї —Бара) — комплексне захворювання імунної, нервової та ендок­ринної систем з частим ушкодженням шкіри та печін­ки. Одним з симптомів цієї патології є резистентний до інсуліну цукровий діабет, схильність до злоякісних пухлин ретикулярного типу. АР-тип успадкування.

Лікування імунодефіцитів, головним чином, симпто­матичне: вітамінотерапія, антибіотики, гемотрансфузія; трансплантація кісткового мозку в наших умовах про­блематична; імуномоделююча терапія може і буде ви­користовуватися все більше в зв'язку з досягненнями генно-інженерної промисловості та зростаючими мож­ливостями діагностики імунного статусу (дзеркала) кожного хворого.

СПАДКОВІСТЬ В ОНКОПАТОЛОГІЇ

Під час характеристики клінічного перебігу пер­винних імунодефіцитів ми згадували про зв'язок цієї генетичної патології з канцерогенезом. Пухлини — це насамперед молекулярна хвороба мутаційної природи. У генетичній програмі існують численні гени, що коду­ють або регулюють розмноження клітин, збільшення клітинної маси, диференціювання клітин, які створю­ють спеціалізовані тканини та органи. Найбільш на­пружено ці гени (онкогени та антионкогени) працю­ють протягом ембріонального розвитку і диференційо­вано, за складною системою регуляції їх експресії, вик­лючаються з роботи при зміні генетичної програми після народження. У наш час вже відомо безліч онко-генів та антионкогенів (супресорних генів), які беруть, участь в контролі за проліферацією клітин та поділя­ються на 4 головні групи: 1) гени, що кодують роз­чинні фактори росту (група sis)', 2) гени, що кодують рецептори на поверхні клітин до фактора росту (гру­пи Erb В, fms, neu)', 3) гени, продукти яких забезпечу­ють передавання сигналу всередині клітин (групи, сімей­ства ras, src, abl)\ 4) гени ядерних білків, що беруть участь у ДНК-реплікації та транскрипції генів (тус, fos, myb, Rb, Wilms, p5^ та ін.).

Найчастіше ознака злоякісності клітини (втрата диференційованості, можливостей реагувати на сигна­ли інших клітин організму, неконтрольована проліфе­рація) зумовлюється гомозиготним комплексом мутан­тних алелів, тобто наявністю двох мутацій в певному локусі гомологічних хромосом. Якщо обидві мутації виникають в соматичних клітинах організму, тоді зло­якісна пухлина утворюється відносно рідко, на схилі життя, бо після випадкової мутації в онкогені (ініціа­ція) проходить довгий період промоції, необхідний для знову ж таки випадкового виникнення другої мутації

в тому ж гені, але в гомологічній хромосомі. При цьому протягом періоду промоції можлива елімінація клітин з першою мутацією або репарація останньої і тоді пухли­на не виникне. А якщо така злоякісна клітина і утво­риться, то може не дати нащадків, оскільки імунна сис­тема організму не впізнає її як свою і знищить. Онко-генні віруси мають в своїй генетичній програмі вже готові мутантні онкогени і здатні вбудовувати їх у відповідні місця (замість або поряд з онкогенами клітин за механізмом комплементарності) одразу двох гомо­логів, утворюючи гомозиготу. Тоді онкогенез не потре­бує періоду промоції, і пухлини розвиваються скоріше (як при ВІЛ-інфекції). Цей вірус одночасно ушкоджує імунні клітини організму, викликає синдром набутого імунодефіциту (СНІД), для клінічної картини якого ха­рактерні злоякісні новоутворення (саркома Капоші, зло­якісна лімфома, можливо, плоскоклітинна карцинома ротової порожнини та аденокарцинома прямої кишки у чоловіків-гомосексуалістів, інфікованих ВІЛ).

Не тільки набуті, але й успадковані імунодефіцитні стани, дефекти репаративної системи, хромосомні хво­роби супроводжуються бластомогеннимй процесами.

Існує можливість отримання одного чи двох мутан­тних онкогенів у спадок від батьків при заплідненні. Тоді вже зникає необхідність в періодах ініціації, або Ініціації і промоції, пухлини з'являються в ембріональ­ному або дитячому чи молодому віці. Усі клітини тако­го організму, що є клоном однієї клітини-зиготи, міс­тять мутантний онкоген. Практично встановлено, що одна третина ембріональних пухлин — це спадкові форми.

Ретинобластома — злоякісне новоутворення, що похо­дить з нервових клітин сітківки ока і виявляється у віці 1 — 1,5 років, хвороба проявляється своєрідним світінням зіниці на світло (котяче око),відмічається послаблена реакція зіниці на світло, косоокість, втрата зору, сліпо­та. Можливі метастази, ушкодження другого ока, кальци-фікація пухлини. Хвороба супроводжується розумовою

відсталістю. Описується АД-тип успадкування з пенет-рантністю більше як 90%. Ген ретинобластоми розта­шований на хромосомі 13ql4. При ретинобластомі ма­ють місце мікроделеції в цьому локусі. Лікування: фо-толазерна коагуляція,енуклеація з подальшою хіміо- та рентгенотерапією. При своєчасному лікуванні можли­ве клінічне одужання.

Нефробластома — пухлина нирок, супроводжується вадами розвитку нирок та сечового міхура, аніридією. Ген, що кодує нефробластому, розташований в хромо­сомі Hql2-13, поряд з геном аніридії, каталази, лактат­дегідрогенази, всіх ланцюгів гемоглобіну. АД-тип ус­падкування з пенетрантністю 63%, тобто 37% з усіх, хто має таку мутацію — носії без клінічних проявів хворо­би. Можлива ДНК-діагностика онкогенетичних захво­рювань та носійства відповідних мутацій.

У тих випадках, коли всі клітини організму мають один мутантний онкоген, одержаний від зиготи, локалі­зація злоякісних пухлин буде залежати від того, в клітині якого органу виникла друга алельна мутація. Описані два типи сімейних раків: тип 1 — пухлини ендометрію, яєчників, молочної залози, простати, підшлункової залози, товстої кишки, шлунка, шкіри, ле­генів. Деякі з них входять до синдрому Li-Fraumeni, при якому відкриті заміни нуклеотидів в антионко-гені р53', тип 2 — рак молочної залози, саркоми, лейко­зи, пухлини мозку, рак сечового міхура.

Існує просто сімейний рак яєчників — менделююча патологія, мутація в гені erb B-2. Мутація в цьому ж гені описана при злоякісній пухлині товстої кишки. У випадках раку молочної залози виявлена мутація в онкогені На ras (білок р21, у 12-му кодоні заміна аде­ніну на гуанін).

Генетикам відомі спадкові синдроми множинних ендокринних неоплазій (МЕН): МЕН І (синдром Вер-нера), МЕН Па (синдром Сипла), МЕН 116 — синдром

гаевром слизових оболонок. Для цих генетичних менде-Ілюючих патологічних процесів характерними є пух­лини щитоподібної, підшлункової, прищитоподібних залоз, гіпофіза та надниркових залоз. Вони мають АД-тип успадкування з дуже високою (майже 100%) пенетран-тністю. Ген, що зумовлює МЕН І, локалізований на хро­мосомі llq, МЕН II — на хромосомі 10q.

Зараз відомо більше як 200 спадкових синдромів, при яких існує схильність до розвитку злоякісних пухлин, серед них імунодефіцити, дефекти репаратив-них систем, факоматози (з групи генодерматозів).

Р.Ф.Гарькавцева (1992) виділяє такі молекулярні механізми онкогенезу: точкові мутації в протоонкоге-нах або антионкогенах; хромосомні перебудови з пе­реміщенням протоонкогена під постійно діючий про­мотор; ампліфікація онкогена (при раку легенів у 34 рази); активація протоонкогена ретровірусною інсер-цією; активація протоонкогена, соматична мутація під впливом хімічних, фізичних та біологічних канцеро­генів. Можливе порушення геномного імпринтингу.

На генодерматозах — генетично зумовлених захво­рюваннях шкіри, ми зупинятися не будемо, тому що вони добре викладені в спеціальній літературі. Це ж стосується і спадкових хвороб окремих органів та сис­тем (нервової, серцево-судинної, кістково-м'язового апа­рату тощо).




Поділіться з Вашими друзьями:
1   2   3   4   5   6   7   8

Схожі:

В. П. Войтенко Бужієвська T. I iconПрограма курсу за вибором «Православна культура Слобожанщини»
Батинський А. В., Войтенко Н. М., Воропаєва В. В., Дубініна С.І., Клімова С. В., Костюк І. О., Мацегора З. М., Татаринов М. В., Ухань...


База даних захищена авторським правом ©biog.in.ua 2017
звернутися до адміністрації

    Головна сторінка